foldseek

高效精准的大规模蛋白质结构比对工具

Foldseek是一款用于大规模蛋白质结构集比对的开源工具。它能快速、敏感地比较海量蛋白质结构,支持对AlphaFoldDB和PDB等数据库进行搜索。Foldseek提供命令行界面和网页服务器,可进行结构搜索、聚类和多聚体比对。采用创新的3Di+AA结构对齐算法,在保证准确性的同时显著提升速度。Foldseek为结构生物学研究提供高效可靠的计算支持,助力蛋白质结构分析。

Foldseek蛋白质结构比对结构搜索结构聚类蛋白质复合物Github开源项目

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Foldseek

Foldseek 能够快速、灵敏地比较大型蛋白质结构集。

# Linux AVX2 版本（使用以下命令检查：cat /proc/cpuinfo | grep avx2）
wget https://mmseqs.com/foldseek/foldseek-linux-avx2.tar.gz; tar xvzf foldseek-linux-avx2.tar.gz; export PATH=$(pwd)/foldseek/bin/:$PATH

# Linux SSE2 版本（使用以下命令检查：cat /proc/cpuinfo | grep sse2）
wget https://mmseqs.com/foldseek/foldseek-linux-sse2.tar.gz; tar xvzf foldseek-linux-sse2.tar.gz; export PATH=$(pwd)/foldseek/bin/:$PATH

# Linux ARM64 版本
wget https://mmseqs.com/foldseek/foldseek-linux-arm64.tar.gz; tar xvzf foldseek-linux-arm64.tar.gz; export PATH=$(pwd)/foldseek/bin/:$PATH

# MacOS
wget https://mmseqs.com/foldseek/foldseek-osx-universal.tar.gz; tar xvzf foldseek-osx-universal.tar.gz; export PATH=$(pwd)/foldseek/bin/:$PATH

# Conda 安装（适用于 Linux 和 macOS）
conda install -c conda-forge -c bioconda foldseek

ARM64 和 SSE2 的其他预编译二进制文件可在 https://mmseqs.com/foldseek 获取。

内存需求

为获得最佳软件性能，请根据您的 RAM 和搜索需求考虑以下三个选项：

包含 Cα 信息（默认）。 使用此公式计算 RAM - (6 字节 Cα + 1 3Di 字节 + 1 AA 字节) * (数据库残基数)。54M AFDB50 条目需要 151GB。
不包含 Cα 信息。 通过禁用 --sort-by-structure-bits 0，RAM 需求降至 35GB。但这会改变命中排名和最终得分，而不影响 E 值。结构位主要与 E 值 > 10^-1 的命中排名相关。
单一查询搜索。 使用 --prefilter-mode 1，不受内存限制并计算所有无间隙比对。此选项可为单一查询优化利用 foldseek 的多线程功能。

教程视频

我们在 SBGrid 上展示了 Foldseek 教程，演示了 Foldseek 的网络服务器和命令行界面。点击此处查看。

文档

Foldseek 的许多模块（子程序）依赖于 MMseqs2。有关这些模块的更多信息，请参阅 MMseqs2 维基。有关 Foldseek 特定文档，请查看 Foldseek 维基此处。

快速入门

搜索

easy-search 模块允许对一个或多个单链蛋白质结构（以 PDB/mmCIF 格式，平面或 gzip 压缩）进行查询，搜索目标数据库、文件夹或单个单链蛋白质结构（对于多链蛋白质，请参见 complexsearch）。默认的比对信息输出是制表符分隔文件，但 Foldseek 也支持叠加的 Cα PDB 文件和HTML。

foldseek easy-search example/d1asha_ example/ aln tmpFolder

搜索输出

制表符分隔

默认输出字段为：query,target,fident,alnlen,mismatch,gapopen,qstart,qend,tstart,tend,evalue,bits，但可以使用 --format-output 选项自定义，例如 --format-output "query,target,qaln,taln" 返回查询和目标序列的标识符以及成对比对，以制表符分隔格式。您可以选择多种不同的输出列。

代码	描述
query	查询序列标识符
target	目标序列标识符
qca	查询的 Cα 坐标
tca	目标的 Cα 坐标
alntmscore	比对的 TM-score
qtmscore	按查询长度标准化的 TM-score
ttmscore	按目标长度标准化的 TM-score
u	旋转矩阵（由 TM-score 计算）
t	平移向量（由 TM-score 计算）
lddt	比对的平均 LDDT
lddtfull	每个比对位置的 LDDT
prob	查询和目标为同源的估计概率（例如，属于同一 SCOPe 超家族）

查看 MMseqs2 文档了解其他输出格式代码。

叠加的 Cα PDB 文件

Foldseek 的 --format-mode 5 生成 PDB 文件，其中所有目标 Cα 原子基于比对坐标叠加到查询结构上。每个成对比对都会生成自己的 PDB 文件，因此在进行大规模搜索时请谨慎使用此选项。

交互式 HTML

本地运行的 Foldseek 可以通过指定 --format-mode 3 生成类似于网络服务器生成的 HTML 搜索结果。

foldseek easy-search example/d1asha_ example/ result.html tmp --format-mode 3

重要搜索参数

选项	类别	描述
-s	敏感度	调整敏感度和速度的平衡；数值越低速度越快，越高则更敏感（快速：7.5，默认：9.5）
--exhaustive-search	敏感度	跳过预过滤并执行全对全比对（更敏感但速度大大降低）
--max-seqs	敏感度	调整传递给比对的预过滤数量；增加可能导致更多匹配（默认：1000）
-e	敏感度	列出E值低于此值的匹配（范围0.0-inf，默认：0.001）；增加它会报告更多远距离结构
--alignment-type	比对	0：3Di Gotoh-Smith-Waterman（局部，不推荐），1：TMalign（全局，慢），2：3Di+AA Gotoh-Smith-Waterman（局部，默认）
-c	比对	列出高于此比例的已对齐（覆盖）残基的匹配（参见--cov-mode）（默认：0.0）；更高覆盖率 = 更全局的比对
--cov-mode	比对	0：查询和目标的覆盖率，1：目标的覆盖率，2：查询的覆盖率

比对模式

默认情况下，Foldseek使用其局部3Di+AA结构比对，但它也支持使用全局TMalign重新比对匹配结果，以及使用TMscore重新评分比对。

foldseek easy-search example/d1asha_ example/ aln tmp --alignment-type 1

如果比对类型设置为tmalign（--alignment-type 1），结果将按查询长度归一化的TMscore排序。TMscore用于报告两个字段：e-value=(qTMscore+tTMscore)/2和score=(qTMscore*100)。所有输出字段（如pident、fident和alnlen）都基于TMalign比对计算。

从FASTA输入进行结构搜索

通过直接从氨基酸序列预测3Di进行搜索，无需现有蛋白质结构。此功能使用ProstT5蛋白质语言模型，默认在CPU上运行，比ColabFold预测的结构快约400-4000倍。

foldseek databases ProstT5 weights tmp
foldseek databases PDB pdb tmp
foldseek easy-search QUERY.fasta pdb result.m8 tmp --prostt5-model weights

或从fasta文件创建结构数据库。

foldseek createdb db.fasta db --prostt5-model weights

也支持使用GPU/CUDA进行更快的推理。从源码编译时使用cmake -DCMAKE_BUILD_TYPE=Release -DENABLE_CUDA=1 -DCUDAToolkit_ROOT=Path-To-Cuda-Toolkit，并调用createdb/easy-search --prostt5-model weights --gpu 1。

数据库

databases命令下载预生成的数据库，如PDB或AlphaFoldDB。

# pdb  
foldseek databases PDB pdb tmp 
# alphafold db
foldseek databases Alphafold/Proteome afdb tmp

我们目前支持以下数据库：

  名称                   	类型     	分类学	网址
- Alphafold/UniProt   	氨基酸	     是	https://alphafold.ebi.ac.uk/
- Alphafold/UniProt50 	氨基酸	     是	https://alphafold.ebi.ac.uk/
- Alphafold/Proteome  	氨基酸	     是	https://alphafold.ebi.ac.uk/
- Alphafold/Swiss-Prot	氨基酸	     是	https://alphafold.ebi.ac.uk/
- ESMAtlas30          	氨基酸	       -	https://esmatlas.com
- PDB                 	氨基酸	     是	https://www.rcsb.org

创建自定义数据库和索引

目标数据库可以通过createdb预处理。这在多次搜索相同目标结构集时很有用。

foldseek createdb example/ targetDB
foldseek createindex targetDB tmp  #可选，生成并存储索引到磁盘
foldseek easy-search example/d1asha_ targetDB aln.m8 tmpFolder

聚类

easy-cluster算法旨在通过将结构分配给代表性蛋白质结构来进行结构聚类。它接受PDB或mmCIF格式的输入，支持平面和gzip压缩文件。默认情况下，easy-cluster生成三个带有以下前缀的输出文件：(1) _clu.tsv，(2) _repseq.fasta，和 (3) _allseq.fasta。第一个文件(1)是描述从代表到成员映射的制表符分隔文件，第二个文件(2)仅包含代表序列，第三个文件(3)包括所有聚类成员序列。

foldseek easy-cluster example/ res tmp -c 0.9

输出聚类

制表符分隔聚类

提供的格式以制表符分隔的两列布局（代表和成员）表示蛋白质结构聚类。每行表示一个聚类代表和聚类成员的关系，表明成员与代表具有显著的结构相似性，因此属于同一聚类。

Q0KJ32	Q0KJ32
Q0KJ32	C0W539
Q0KJ32	D6KVP9
E3HQM9	E3HQM9
E3HQM9	F0YHT8

代表fasta

_repseq.fasta包含聚类的所有代表性蛋白质序列。

>Q0KJ32
MAGA....R
>E3HQM9
MCAT...Q

所有成员fasta

在_allseq.fasta文件中，聚类的所有序列都存在。新聚类由代表序列的两个相同名称行标记，第一行代表聚类，第二行是第一个聚类序列的名称行。随后是所有成员的fasta格式序列。

>Q0KJ32	
>Q0KJ32
MAGA....R
>C0W539
MVGA....R
>D6KVP9
MVGA....R
>D1Y890
MVGV....R
>E3HQM9	
>E3HQM9
MCAT...Q
>Q223C0
MCAR...Q

重要聚类参数

选项	类别	描述
-e	敏感度	列出E值低于此值的匹配（范围0.0-inf，默认：0.001）；增加它会报告更多远距离结构
--alignment-type	比对	0：3Di Gotoh-Smith-Waterman（局部，不推荐），1：TMalign（全局，慢），2：3Di+AA Gotoh-Smith-Waterman（局部，默认）
-c	比对	列出高于此比例的已对齐（覆盖）残基的匹配（参见--cov-mode）（默认：0.0）；更高覆盖率 = 更全局的比对
--cov-mode	比对	0：查询和目标的覆盖率，1：目标的覆盖率，2：查询的覆盖率
--min-seq-id	比对	被聚类的最小序列一致性
--tmscore-threshold	比对	接受比对TMscore > 阈值的比对
--lddt-threshold	比对	接受比对LDDT得分 > 阈值的比对

多聚体搜索

easy-multimersearch模块旨在查询一个或多个蛋白质复合物（多链）结构（支持的输入格式：PDB/mmCIF，平面或gzip压缩）与目标蛋白质复合物结构数据库。它报告复合物之间的相似性度量（例如，TMscore）。

使用多聚体搜索

以下示例使用可在Foldseek仓库的example目录中找到的文件。如果您使用软件的预编译版本，可以直接下载这些文件：1tim.pdb.gz和8tim.pdb.gz。

使用easy-multimersearch进行复合物的成对比对，运行以下命令：

foldseek easy-multimersearch example/1tim.pdb.gz example/8tim.pdb.gz result tmpFolder

Foldseek easy-multimersearch也可用于搜索一个或多个查询复合物与目标数据库：

foldseek databases PDB pdb tmp 
foldseek easy-multimersearch example/1tim.pdb.gz pdb result tmpFolder

Multimer 搜索输出

制表符分隔的复合体

默认情况下，easy-multimersearch 以制表符分隔的文件格式报告输出对齐结果。默认输出字段为：query,target,fident,alnlen,mismatch,gapopen,qstart,qend,tstart,tend,evalue,bits,complexassignid，但可以使用 --format-output 选项进行自定义，例如：--format-output "query,target,complexqtmscore,complexttmscore,complexassignid" 将输出改为显示特定的评分和标识符。

代码	描述
通用
query	查询序列标识符
target	目标序列标识符
仅用于 scorecomplex
complexqtmscore	复合体对齐的 TM-score，按查询长度归一化
complexttmscore	复合体对齐的 TM-score，按目标长度归一化
complexu	复合体对齐的旋转矩阵（由 TM-score 计算）
complext	复合体对齐的平移向量（由 TM-score 计算）
complexassignid	复合体对齐的索引

输出示例：

1tim.pdb.gz_A   8tim.pdb.gz_A   0.967   247 8   0   1   247 1   247 5.412E-43   1527    0
1tim.pdb.gz_B   8tim.pdb.gz_B   0.967   247 8   0   1   247 1   247 1.050E-43   1551    0

复合体报告

easy-multimersearch 还会生成一份报告（前缀为 _report），提供复合体间链匹配的摘要，包括标识符、链、TM 评分、旋转矩阵、平移向量和分配 ID。报告包含以下字段：

列	描述
1	查询复合体的标识符
2	目标复合体的标识符
3	查询复合体中匹配的链（逗号分隔）
4	目标复合体中匹配的链（逗号分隔）
5	按查询长度归一化的 TM 评分 [0-1]
6	按目标长度归一化的 TM 评分 [0-1]
7	九个旋转矩阵 (U) 值（逗号分隔）
8	三个平移向量 (T) 值（逗号分隔）
9	复合体对齐 ID

输出示例：

1tim.pdb.gz 8tim.pdb.gz A,B A,B 0.98941 0.98941 0.999983,0.000332,0.005813,-0.000373,0.999976,0.006884,-0.005811,-0.006886,0.999959 0.298992,0.060047,0.565875  0

主要模块

easy-search 快速蛋白质结构搜索
easy-cluster 快速蛋白质结构聚类
createdb 从蛋白质结构（PDB、mmCIF、mmJSON）创建数据库
databases 下载预组装的数据库

示例

使用 TMscore 重新评分对齐结果

获取以 min(alnLen,qLen,targetLen) 归一化的对齐 TMscore 以及旋转矩阵的最简单方法是通过以下命令：

foldseek easy-search example/ example/ aln tmp --format-output query,target,alntmscore,u,t

另外，也可以使用以下命令计算特定类型对齐输出（如 3Di+AA）的 TMscore：

foldseek createdb example/ targetDB
foldseek createdb example/ queryDB
foldseek search queryDB targetDB aln tmpFolder -a
foldseek aln2tmscore queryDB targetDB aln aln_tmscore
foldseek createtsv queryDB targetDB aln_tmscore aln_tmscore.tsv

aln_tmscore.tsv 的输出格式：查询和目标标识符、TMscore、平移向量（3）和旋转向量（3x3）

聚类搜索结果

以下命令对输入结构进行全对全对齐，仅保留覆盖序列 80% 的对齐结果（-c 0.8）（关于对齐覆盖选项的更多信息，请参阅此处）。然后使用贪心集合覆盖算法对结果进行聚类。可以使用 --cluster-mode 调整聚类模式，更多信息请参阅此处。聚类输出格式的说明请参阅此处。

foldseek createdb example/ db
foldseek search db db aln tmpFolder -c 0.8 
foldseek clust db aln clu
foldseek createtsv db db clu clu.tsv

以查询为中心的多序列对齐

Foldseek 可以使用以下命令以 a3m 格式输出多序列对齐结果。要将 a3m 格式转换为 FASTA 格式，可以使用以下脚本 reformat.pl（reformat.pl in.a3m out.fas）。

foldseek createdb example/ targetDB
foldseek createdb example/ queryDB
foldseek search queryDB targetDB aln tmpFolder -a
foldseek result2msa queryDB targetDB aln msa --msa-format-mode 6
foldseek unpackdb msa msa_output --unpack-suffix a3m --unpack-name-mode 0

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